Radionucleídos para la Terapia Paliativa del Dolor en Metástasis Ósea

Por el Lic Alberto Mancini (Coordinador Técnico del Centro Atómico Ezeiza de la Comisión Nacional de Energía Atómica), Revista Argentina Nuclear, No 59, oct/nov 96.

(Tema: la CNEA está fabricando el compuesto 153Sm-EDTMP, que produce alivio apreciable en el 60-80% de los pacientes y total en el 20%) En la actualidad es bien conocido el empleo de radionucléidos en el diagnóstico y el tratamiento médico para beneficio de millones de pacientes en todo el mundo.

Las primeras aplicaciones terapéuticas de los radionucléidos como fuentes abiertas se producen a comienzos de la década del '40 mediante el uso de soluciones conteniendo iodo-131, fósforo-32 y estroncio-89 los que bien podrían llamarse radionucléidos de "primera generación".

La incorporación y empleo de otros radionucléidos fue, sin embargo, muy lenta debido fundamentalmente a la poca disponibilidad de estos con características físicas y químicas apropiadas y a la carencia de radiofármacos con las características bioquímicas adecuadas con fines terapéuticos.

Por el contrario, las aplicaciones diagnósticas de los radiofármacos han experimentado un notable incremento y difusión en las dos décadas pasadas.

Con todo, en los últimos años, se observa un renacimiento de las aplicaciones de radionucléidos con fines terapéuticos. Este cambio se debe principalmente a los avances logrados en el conocimiento de la química de los radiofármacos, y la complejas interacciones entre los ligados y sus respectivos receptores, a un mejor entendimiento de la interacción de las radiaciones con la materia a nivel celular y molecular, a una mayor disponibilidad de radionucleidos con características tanto físicas como químicas adecuadas para su empleo terapéutico, como así también a los alentadores resultados de los estudios clínicos sobre el el uso terapéutico de los radiofármacos.

Hasta el presente, los resultados más promisorios se han obtenido en el campo de la oncología, endocrinología y reumatología, mediante el empleo de radionucléidos emisores de partículas beta.

Sin embargo, en los últimos años, se ha manifestado un marcado interés en el empleo de radionucléidos para aliviar los intensos dolores que ocasiona la metástasis ósea en el cáncer de mama, próstata y pulmón, habiéndose demostrado su aplicación en la práctica clínica. Se estima que aproximadamente la mitad de todos los pacientes con cáncer de mama, próstata y pulmón, eventualmente, desarrollan metástasis óseas. Esto indica la urgente necesidad de crear nuevos agentes paliativos.

Los pacientes con metástasis ósea, frecuentemente sufren intenso dolor, de tal manera, que deben ser sometidos a tratamientos con fuerte analgésicos, e inclusive morfina, cuando el dolor se hace intolerable. Para estos pacientes terminales, el empleo de agentes radiofarmacéuticos óseos marcados con radionucléidos emisores de partículas beta, pueden constituir una modalidad alternativa o complementaria para calmar ese dolor, mejorando de este modo la calidad de vida por períodos considerables.

Estos radiofármacos usados como agentes terapéuticos están diseñados de manera de depositar altas dosis de radiación en las zonas malignas seleccionadas de los órganos o tejidos del tratamiento, y a su vez entregar solamente mínimas dosis a las células sanas circundantes. La tendencia moderna en las investigaciones sobre radiofármacos para oncología consiste en el desarrollo de compuestos que podrían denominarse detectores de tumores y específicos para tumores. En las aplicaciones de radiofármacos, con fines terapéuticos, el producto se administra por vía oral o intravenosa y es captado o se localiza selectivamente en el lugar que se desea irradiar. Es preciso, así, diseñar agentes apropiados que aprovechen las características metabólicas de los tumores a fin de asegurar un tratamiento localizado.

Radionucleídos Apropiados

Los radionucleídos más indicados para la terapia paliativa del dolor, en caso de metástasis ósea, son aquellos que emiten partículas beta de mediana energía. Se ha demostrado la eficacia de las partículas beta con energías entre 1 y 2 MeV, ya que la misma es suficiente para penetrar unos pocos milímetros a través de la superficie ósea, que es donde están localizadas las células tumorales, pero sin alcanzar a comprometer severa o irreversiblemente la función de las médula ósea que es el tejido y órgano crítico desde el punto de vista radiotoxicológico, consideración fundamental a tener en cuenta en el diseño de radiofármacos para terapia ósea.

Además del fósforo-32 y estroncio-89, mencionados en el comienzo, entre los radionucleidos de mayor interés en relación con la terapia del cáncer óseo, se encuentran el samario-153, el disprosio-165, el holmio-166 y el renio-186, los cuales podrían considerarse como de "segunda generación". Las partículas beta emitidas por el fósforo-32 y el estroncio-89 tienen rangos de penetración del orden de varios diámetros celulares, hecho que en cierta medida les disminuye su selectividad puesto que siempre existirá la posibilidad de irradiar células sanas fuera de la masa tumoral, aunque en ciertos casos, particularmente cuando se trata de tumores grandes, este hecho puede ser una ventaja.

En cuanto al samario-153 y el renio-186, cuyas partículas beta emiten una energía menor, se los considera más apropiados para la irradiación de tumores pequeños y medianos. Una ventaja adicional de estos radionucleidos es que poseen períodos de semidesintegración muy convenientes del orden de unos pocos días. Además emiten también simultáneamente rayos gamma con energías apropiadas para su eficiente detección y toma de imágenes en cámaras gamma lo cual proporciona valiosa información para el cálculo dosimétrico.

Radiofármacos para la Terapia Paliativa

En los últimos años se han venido investigando compuestos osteófilos de samario y renio destinados a aliviar dolores óseos y algunos se encuentran sometidos a ensayos clínicos. Entre otros se pueden mencionar los compuestos osteófilos 153Sm-EDTMP y 186Re-HEDP. En particular en nuestro país LA CNEA PRODUCE EL COMPUESTO 153Sm-EDTMP. Los estudios indican que estos compuestos son eficaces para eliminar el dolor ocasionado por la metástasis generalizada en los huesos en dosis inyectadas de 0,2 a 1,0 mCi por Kg de peso corporal.

Se ha observado que esta cantidad entrega una dosis de radiación suficiente para aliviar el dolor con sólo una mínima supresión de la médula ósea. Los estudios de mielotoxicidad indican sólo una disminución transitoria del total de plaquetas, granulocitos y linfocitos.

La mayoría de los estudios indican que se produce un alivio apreciable del dolor en el 60-80% de los pacientes en un período que va desde unas pocas semanas hasta 40-45 semanas. Se observa un alivio total en el 20% de los casos. Además de la supresión transitoria de la médula ósea en un período de 2-3 semanas, no se indica ningún otro efecto secundario tóxico de importancia.

En estudios realizados en perros con cáncer primario y metástasis óseas se ha observado que en general hay una respuesta positiva paliativa y en alrededor del 20% de los casos hay inclusive una regresión del tamaño del tumor y extensión del período de sobrevivencia. En estudios complementarios llevados a cabo en seres humanos se llegó a conclusiones similares. De confirmarse estos resultados, la medicina nuclear terapéutica se ampliará y complementará de manera efectiva otras modalidades terapéuticas.

Producción de Radionucleídos

Los radionucléidos mencionados pueden ser producidos en cantidades significativas en reactores nucleares de investigación de mediana potencia (2 a 5 MW) con flujos neutrónicos medios o altos, a través de la activación de blancos apropiados. La producción en estos reactores se ve favorecida por el hecho de los núcleos blancos empleados tienen secciones eficaces de captura de neutrones térmicos relativamente alta.

De cualquier manera los radionucléidos obtenidos por activación neutrónica tienen por lo general actividades específicas bajas o medias, dado que la reacción nuclear neutrongamma no produce radionucléidos libre de portador.

Con el fin de lograr la actividad específica requerida en muchas aplicaciones médicas, se recurre al empleo de blancos enriquecidos en el isótopo estable de interés. Esta práctica tiene el inconveniente, sin embargo, de la poca disponibilidad y los altos precios del material enriquecido.

Otra solución es recurrir al empleo de reactores con flujo neutrónico elevado, aunque la disponibilidad de este tipo de reactores es limitada. Posibilidades en Latinoamérica

Muchos de los reactores de investigación que operan en Latinoamérica resultan apropiados para la producción de radionucléidos de uso terapéutico. Tal es el caso de los reactores de Argentina, Brasil, Chile, México y Perú. Además existe un adecuado nivel de conocimiento especializado en la producción de radionucléidos y radiofármacos, así como instalaciones de laboratorios básicos. Por lo tanto estos países tienen excelentes posibilidades para llevar a cabo la producción de algunos de los radiosótopos mencionados y sus compuestos marcados para la medicina nuclear terapéutica, particularmente los que se emplean como paliativo del dolor en casos de metástasis óseas.

Científicos argentinos descubren claves del diálogo entre neuronas

El conocimiento podría ayudar a tratar la migraña, la epilepsia y otras patologías Está claro que nuestra capacidad para conocer, recordar y sentir depende de la adecuada comunicación entre las neuronas. Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de Buenos Aires afirma que la clave se encuentra en un mecanismo que parece facilitar la liberación de neurotransmisores y, por ende, la comunicación entre las células. El trabajo se publicó en The Journal of Neuroscience.
"Lo que mostramos es cómo se produce en las neuronas un cambio plástico de corta duración, por el cual aumenta la eficiencia de la comunicación entre estas células", explica el doctor Osvaldo Uchitel, director del Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias del Conicet y la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.
Desde hace mucho se sabía que si una neurona estimula a otra con intervalos muy pequeños, en el segundo paso la transferencia de información es mucho más eficiente. Ese fenómeno -según detalla el investigador- se denomina facilitación, y consiste en un cambio plástico en la célula.
Cuando una neurona estimula a otra varias veces, con intervalos de 10 o 15 milisegundos, en el segundo estímulo se libera mayor cantidad de neurotransmisores que en el primero.
Se suponía que esta mayor liberación se debía a una acumulación de calcio dentro de la sinapsis, sitio de contacto entre las neuronas. Los investigadores intentaron comprobarlo. Para eso estudiaron una sinapsis (denominada "cáliz de Held") que está presente en los mamíferos y se vincula con la capacidad auditiva. Tiene gran tamaño (veinte veces más grande de lo habitual), lo que hace posible estudiarla de manera detallada.
"Comprobamos que esa facilitación se relaciona con la presencia del canal de calcio", explica Uchitel.
Las células de cerebro de ratones fueron sometidas a un estímulo eléctrico de alta frecuencia y luego se midió la señal producida.
Con microscopios de muy alta definición vieron con sumo detalle tanto la neurona presináptica (la que envía el estímulo) como la postsináptica (que recibe la información). Los investigadores también emplearon técnicas de ingeniería genética para producir ratones desprovistos del canal de calcio que alimenta la sinapsis estudiada.
"Así pudimos demostrar que al eliminar ese canal de calcio desaparece el fenómeno de facilitación", relata Uchitel.
Compuertas de la célula
Un canal es una especie de poro ubicado en la membrana celular que permite la difusión de iones (partículas con carga eléctrica) hacia dentro y fuera de la célula. "Los canales iónicos son proteínas que, vistas a través del microscopio electrónico, tienen la forma de un tubo o embudo que atraviesa la membrana", describe Uchitel.
Lo cierto es que las alteraciones en los canales de calcio se vinculan con varias patologías; entre ellas, un tipo de migraña de origen genético. Esas alteraciones incrementan la liberación de sustancias estimuladoras en las neuronas, el cerebro se vuelve muy excitable y aumenta la actividad eléctrica anormal que provoca la migraña.
Este trabajo suma el desarrollo tecnológico que permite medir la corriente de entrada de calcio en el sistema nervioso central y, por otro lado, la manipulación genética que hizo posible sacar un canal de calcio y así demostrar lo que sucede cuando este camino de facilitación desaparece. El animal que carece de este canal tiene muchas alteraciones: dificultades para caminar, rigidez, distonía muscular e, incluso, epilepsia.
Diferentes grupos de investigación en el mundo centran hoy su atención en estos fenómenos que dependen del calcio porque pueden convertirse en el blanco para el desarrollo de drogas específicas contra diversas patologías.
Pero los canales de calcio no sólo se encuentran en las neuronas. De hecho, el calcio es esencial para el funcionamiento normal de los músculos y para mantener el latido cardíaco. En el tratamiento de la hipertensión, la enfermedad coronaria y las arritmias cardíacas se emplean drogas que bloquean los canales de calcio. Los principales efectos son la disminución del latido y la vasodilatación, con una caída en la tensión arterial.
En el sistema nervioso, el calcio podría tener relación con el aprendizaje, porque este fenómeno de facilitación tiene que ver con un tipo de memoria, la de muy corto plazo.
"Ahora sabemos cuál es el blanco que hay que modificar para aumentar el potencial de facilitación. La clave está en el canal de calcio, y podemos trabajar sobre él para ver cómo se puede modificar", concluye Uchitel.
Por Susana Gallardo Para LA NACION
Centro de Divulgación Científica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA

Reforzarán la investigación clínica

Investigadores| Jueves, 24 de Marzo 

Lo anticipó la decana de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNCuyo, en el marco de las VIII Jornadas de investigaciónde esa unidad académica. La doctora Noma Magnelli,  precisó que el lugar de investigación de los alumnos será el futuro Hospital Universitario.

Los alimentos que previenen y combaten el cáncer

El 90 o 95% de los cánceres se originan en el medioambiente y el estilo de vida. Los factores que afectan el estilo de vida son: el fumar, la dieta (falta de verduras y frutas), consumo de alcohol, exposición al sol, contaminantes del medioambiente, estrés, depresión, entre otros.

Los especialistas consideran  que los occidentales llevamos una vida que atenta contra nuestra salud y favorece la aparición del cáncer. Por lo que proponen una alimentación oriental, basada en productos orgánicos, frutas y verduras. Está científicamente comprobado que en los países de Oriente es notable la disminución de enfermedades cancerígenas respecto del Occidente. Se aconseja, además, evitar todo hábito nocivo como: el tabaco, el alcohol, el consumo excesivo de carnes rojas, entre otros.

El Instituto Americano de Investigación contra el Cáncer, brinda los siguientes consejos para ayudar a combatir y prevenir la enfermedad:

• El consumo de Té Verde al menos tres veces diarias, evita y retrasa la aparición de distintos tipo de cáncer, ya que posee catequinas que evitan la formación de nuevos vasos sanguíneos.
• La utilización de diversas especias como la cúrcuma que produce un efecto anti-inflamatorio; otras como el tomillo, perejil que inhiben la creación de vasos sanguíneos; el romero que tiene propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias. Como así también el jengibre, que actúa como antioxidante y anti-inflamatorio.
• Aumento del consumo de verduras crucíferas, de la familia de los coles (brócoli, coliflor), que inhiben la creación de carcinógenos y tienen efectos directos en las células cancerosas destruyéndolas o promoviendo un suicidio asistido.
• Incremento del consumo de frutos rojos que actúan como antioxidantes, anti-cáncer, anti-neurodegenerativo, y anti-inflamatorio. Además inhiben el crecimiento de células cancerosas.
•  Se promueve, mayoritariamente, el consumo de alimentos que contengan Omega 3 ya que éste reduce el riesgo de padecer enfermedades crónicas como el cáncer. Entre los alimentos que lo contienen se destacan: el pescado, las semillas de lino, nueces, aceite de oliva, entre otros.
• Mayor consumo de ajo y cebolla. Estos tienen un papel fundamental en la prevención del cáncer de tubo digestivo.
• Promover la ingesta de cítricos, ya que poseen compuestos fotoquímicos con propiedades anticáncer.
• Se aconseja una copa de vino en las comidas y al menos 20gr de chocolate negro, cuyas propiedades ayudan a prevenir y combatir la enfermedad.

¿Cómo evitar el cáncer?

El cáncer es una enfermedad que puede ser prevenida teniendo en cuenta una serie consejos útiles para cambiar nuestra alimentación y estilo de vida.

Desde siempre se ha creído que el cáncer era una especie de castigo divino. Sin embargo  hoy la ciencia ha comprobado que sólo el 5 o 10% de todos los cánceres pueden ser atribuidos a defectos genéticos, mientras que la mayoría de las veces, éstos se originan en el medioambiente y estilo de vida.

El cáncer es una enfermedad producidas por la presencia de células anormales que son identificadas por nuestro sistema inmunitario, pero en lugar de ser destruidas se multiplican.

Factores que favorecen la aparición o la progresión del cáncer:

Según el Dr. Gilberto Chéchile, del Instituto Médico Tecnológico de Barcelona, existe una serie de factores externos que favorecen la aparición del cáncer que se expresa a través de distintos mecanismos internos. Algunos de ellos son:

·         La incorporación a nuestra dieta de grandes cantidades de azúcares refinados, harinas blancas, aceites de girasol o maíz. Como por ejemplo: papas fritas, margarinas, etc.

·         Cambios en los métodos agrícolas y ganaderos con los que se alteran los alimentos que se le dan a los animales y a las plantas que consumimos.

·         Exposición a  gran cantidad de productos químicos como: pesticidas, fertilizantes. Como por ejemplo: el benzo-pireno que se encuentra en el humo del cigarrillo; la dioxina que está presente en la leche; y los plásticos que conservan las carnes, fiambres o embutidos.

·         Sistema inmunológico deficiente: uno de los principales componentes de nuestro sistema inmunitario son las células “asesinas” naturales que se encuentran en la sangre, y son aquellas que detectan la presencia de células anormales destruyéndolas. Estas células son esenciales para controlar y evitar la aparición del cáncer. Su rendimiento es óptimo cuando tenemos una alimentación saludable y llevamos una vida sana. Nuestras células “asesinas” se ven impedidas de desarrollar su función correctamente cuando la mala alimentación, falta de ejercicios, los aspectos psicológicos negativos son moneda corriente en nuestra vida.

·         Inflamación: ayuda a que el tumor penetre en los tejidos vecinos  durante su avance y que entre en la sangre. Cuanta más inflamación se produce más agresivo será el cáncer.

·         Formación de nuevos vasos sanguíneos: para que el tumor crezca e invada los tejidos vecinos se necesita que se desarrollen vasos sanguíneos  que lo alimenten.